太阳2厦大教授在过渡金属催化的炔烃串联反应方面取得重要进展

1,3-共轭二烯的选择性氢芳基化是一种简单、高效的合成烯丙基取代芳烃的方法,在合成化学上具有重大意义。目前,该类烯烃的氢芳基化反应往往通过渡金属催化芳烃的C-H键活化机制或金属路易斯酸催化的芳烃的傅-克烷基化机理发生。然而,这些体系通常需要较高的反应温度,并且其中涉及的碱性官能团在反应过程中往往存在兼容性的问题。因此,发展温和、高效的催化策略实现1,3-二烯的选择性氢芳基化是一个重要课题。

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太阳2厦大教授在过渡金属催化的炔烃串联反应方面取得重要进展。碳酸酯可由环氧乙烷与二氧化碳反应生成,碳酸酯的高效利用能促进作为潜在石油碳源替代品之一的二氧化碳的化学转化,具有重要的战略意义。近日,《中国科学报》记者采访西安交通大学前沿科学技术研究院教授郭武生时了解到,他以碳酸酯及其衍生物为原料,实现了系列具有挑战性的药物分子及中间体的高效合成,拓展了碳酸酯及衍生物的化学应用,推进了多取代烯烃的立体选择性合成及烯丙基化学的发展。

最近,我校化学化工学院黎书华课题组基于量子化学计算结合实验研究发展了一种新的氢芳基化方法,利用有机硼路易斯酸和苯酚类衍生物实现1,3-共轭二烯的选择性氢芳基化反应。相关成果发表在德国应用化学杂志(Angew.
Chem. Int. Ed, 2018, DOI: 10.1002/anie.201811729)。

5月27日,记者了解到,厦门大学化学化工学院叶龙武教授课题组在过渡金属催化的炔烃串联反应方面取得重要进展,相关成果“Copper-Catalyzed
Cascade Cyclization of Indolyl Homopropargyl Amides: Stereospecific
Construction of Bridged Aza-[n.2.1] Skeletons”在线发表于Angew. Chem.
Int. Ed.。

烯丙胺是合成化学及药物化学中非常重要的基本单元。烯丙基亲核取代是合成烯丙胺最常用的方法。郭武生告诉记者,如何利用烯丙基化学高效构建重要的药物中间体手性a-双取代烯丙胺,具有巨大挑战。同时,对于钯催化的烯丙基亲核取代反应,胺更易进攻位阻较小的烯丙基钯端位碳生成线状产物,如何引导胺进攻位阻较大的烯丙基钯间位碳是合成手性a-双取代烯丙胺支状产物的关键。

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Tropane是600多种具有多重生物活性生物碱的核心骨架。其中,基于吲哚的Tropane骨架广泛存在于重要生物活性分子中。然而构建这类桥环骨架具有很大的挑战,几乎没有相应的不对称合成的报道。基于末端炔烃的催化环异构化引发的串联反应一直深受人们关注,并已被广泛应用于构建复杂环状分子。但是,这些串联反应主要局限于贵金属催化,且往往经历exo
环化启动的串联反应。如贵金属Au在活化末端炔烃接受分子内亲核试剂选择性进攻时通常通过exo环化启动,而相关的廉价金属如Cu催化环化反应却鲜有报道。叶龙武教授课题组近年来,通过环张力策略,发展了系列Au催化手性高炔丙胺endo
环化引发的氧化反应、还原反应、卤化反应等新型串联反应,实现了γ-内酰胺、二氢吡咯、四氢吡咯等手性五员杂环的多样性合成。

于是,郭武生带领团队分别以环状、线状碳酸酯为原料,利用氢键诱导等策略,成功实现a-双取代烯丙胺的不对称合成;苯酚也适用于该体系合成手性烯丙基芳香醚。烯丙基芳香胺的研究在发表当月入选JACS。美国科学院院士、日本化学会主席HisashiYamamoto连续两次将该系列工作作为近期研究亮点加以介绍,认为合成a-双取代烯丙胺是“相当具有挑战的”,并指出郭武生用“非常简单的新方法”实现了a-双取代烯丙胺的合成。

图1. B3催化的1,3-共轭二烯与苯酚的选择性氢芳基化反应

催化环异构引发的末端炔烃级联环化反应引起了广泛的兴趣,并被广泛应用于多种有价值的复杂杂环的简单合成中。然而,这些串联反应大多仅限于巢状金属催化,并通过系外环化途径引发。本文报告的是一种前所未有的由铜催化的内环-环氮引发的异丙基酰胺串联反应,其中铜同时催化了氢胺化和弗里德尔−工艺烷基化过程。该方法通过手性传递策略,实现了具有广泛底物范围、良好的非对映选择性和对映选择性的有价值桥接AzaUNK[N.2.1]骨架的实际和原子经济合成。此外,这种新型级联环化的机理也得到了控制实验的有力支持,这与相关的金催化有明显的不同。

多取代烯烃片段是另一种广泛存在于天然产物及药物分子中的基本单元。如何构建立体构型单一,实现立体选择性合成多取代烯烃是该类研究的关键科学难题。作为烯烃的一类,烯丙醇是合成甘油、丁二醇、增塑剂和工程塑料的重要化工原料。研究多取代烯丙醇新骨架的立体选择性合成,不仅能促进其在工业生产中的新应用,同时也为多取代烯烃的立体可控合成提供借鉴意义。

该工作中,理论计算发现B3与苯酚缔合形成的路易斯酸碱复合物I能够显著增强苯酚的酚羟基酸性,可将1,3-共轭二烯质子化,进而发生亲电烷基化反应并生成相应的氢芳基化产物4aa
。与其它竞争反应通道(如共轭二烯的二聚、产物的分子内环化等)相比,选择性生成1,2-氢芳基化产物是动力学有利的。后续实验条件的优化,以及同位素标记等实控制实验验证实了理论计算提出的机理。进一步的底物研究表明,以B3为催化剂,可以很方便地实现一系列1,3-共轭二烯和苯酚的氢芳基化反应。该方法也能实现克级规模的合成,得到的产物‒烯丙基苯酚类衍生物可进一步发生分子内环合反应,生成苯并四氢吡喃或苯并呋喃等衍生物。此外,作者还将该方法被成功地应用于复杂药物相关分子的结构修饰。

最近,课题组以简单易得的手性吲哚取代高炔丙胺为底物,实现了Cu催化的endo环化引发的串联反应,高效构建了系列合成上非常有用的手性氮杂-[n.2.1]桥环骨架。该反应具有以下特点:

郭武生以烯丙基环状碳酸酯为原料,利用催化脱羧形成六元环钯中间体的策略,抑制了立体异构体副产物的形成,实现了立体选择性合成多取代烯丙醇或胺。该研究被选为JACS封面重点报道,评价认为,该类反应是全合成的精巧工具,该体系适用于包括水在内的不同亲核试剂,在立体选择性合成多取代烯丙醇方面具有极强的普适性,将推动立体选择性合成多取代烯烃的发展。

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反应底物适用性很广,适用于各种吲哚骨架,且对苯并噻吩、苯并呋喃、噻吩甚至是苯环底物都有很好的兼容性;

同时,郭武生还观察到,胺基甲酸酯类化合物在农药和医药领域有着十分重要的应用,也可作为合成聚氨酯的单体,合成聚氨酯2017年全球产量达1800万吨。环状碳酸酯胺化是合成胺基甲酸酯的最佳途径且无废弃物生成。然而,芳香胺的亲核性较差,如何实现环状碳酸酯的芳香胺化开环生成胺基甲酸酯是尚未解决的关键科学难题。通过研究,郭武生相继合成了手性g-双取代氨基酸、顺式和反式胺基甲酸酯及其衍生物,并合成了治疗T细胞淋巴瘤药物Vorinostat、肌肉松弛剂Carisoprodol、癫痫治疗药物Felbatol衍生物等药物分子。

图2. 假设的B3催化的1,3-共轭二烯与苯酚的选择性氢芳基化反应机制

该反应具有很高的对映选择性和非对映选择性,底物的手性可完全转移至产物中;

《中国科学报》(2018-09-25第8版科创)

化学化工学院黎书华教授为该工作的通讯作者,化学化工学院王国强博士和博士生高留洲为该文章共同第一作者,程旭教授参与了论文的指导工作。该研究工作得到了国家自然科学基金等项目的资助。

该类桥环产物通过几步简单的化学转化即可实现多个生物活性分子的不对称合成。

(化学化工学院 科学技术处)

机理研究表明该反应很可能先生成炔铜中间体,随后发生分子内氢胺化反应和付-克烷基化反应。而若使用贵金属Au和Pt作催化剂,反应主产物则是吲哚3号位直接进攻炔烃的马氏加成产物。

该研究工作历时3年,主要由叶龙武课题组2018级博士生檀同德完成,还得到课题组其他研究生和本科生协助。郑南峰课题组博士生邓国诚协助完成单晶测试。研究工作得到国家自然科学基金委、厦门大学校长基金、教育部长江学者和创新团队发展计划等资助。

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